多肽不仅能美白还能抗病毒：从传统到新型肽类药物

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抗病毒药物是一类专门用于治疗病毒感染的药物。尽管大多数抗病毒药物针对特定病毒，但广谱抗病毒药物能够对多种病毒起效。目前市面上的抗病毒药物主要集中于治疗 HIV（艾滋病毒）、疱疹病毒、乙型和丙型肝炎病毒，以及甲型和乙型流感病毒。近年来，随着新冠病毒（COVID-19）的全球大流行，针对冠状病毒的抗病毒药物也成为研发的重点。

肽类及其类似物抗病毒药物
许多抗病毒药物的通用名称以“vir”结尾，其化学结构往往具有肽类类似物的特点。例如阿扎那韦（atazanavir）、洛匹那韦（lopinavir）、奈非那韦（nelfinavir）、波普瑞韦（boceprevir）、特拉普韦（telaprevir）等。此外，还有一些名称以“tide”结尾的抗病毒药物，如布鲁伟肽（bulevirtide）。

肽类类似物的分子结构优势
与传统肽类药物相比，肽类类似物在结合力、代谢稳定性和生物利用度方面都有显著优势。通过化学修饰策略，将传统肽类药物转化为肽类类似物，能够进一步提升药物与受体的亲和力以及药代动力学特性，这成为抗病毒药物开发的重要路径。

常见的肽类修饰策略
由于传统肽类药物在代谢稳定性和口服生物利用度方面存在不足，研究人员通常采用化学修饰以改善其性能。以下是几种常见的修饰方法：

1. N端与C端修饰
最基础的化学修饰方式是用乙酰基封闭肽的N端，并将C端修饰为酰胺。这种方式能显著降低Nα端由于二酮哌嗪（DKP）介导的降解，尤其对分子量较小的肽类效果尤为明显。截至2021年，在62种上市短肽药物（由15个或更少氨基酸残基组成）中，有37种通过乙酰化、吡咯谷氨酸化或环化等方式对N端进行了修饰，仅9种线性肽保留了自由的Nα基团。图2. N-端修饰
图3. C-端修饰
此外，C端还可引入α-酮酰胺（alpha-keto amide）结构，将酮羰基加入肽分子中，转化为可与受体形成共价键的肽类类似物。例如，波普瑞韦和特拉普韦这两种针对HCV病毒丝氨酸蛋白酶的肽类药物，便在其C端引入了α-酮酰胺结构，从而显著提升了化合物的效能和药代动力学性能。图4. 含有α-酮酰胺结构（红色标注）的拟肽药物波普瑞韦（Boceprevir）和特拉普瑞韦（Telaprevir）
硼酸结构作为另一种日益流行的共价药物，也被频繁引入到肽分子中。例如，在一项研究中，科学家将硼酸结构添加到寨卡病毒、西尼罗病毒和登革病毒蛋白酶的二肽抑制剂中，用其替代羧酸或酰胺基团。结果，衍生的硼酸抑制剂的亲和力提高了千倍。

图5. 基于硼酸的抑制剂

2. 酰胺的类同电子取代肽骨架由酰胺键组成，这对其理化特性至关重要。通过类同电子取代策略，将酰胺键替换为类似结构，如酯、硫酰胺、1,2,3-三唑等，能够有效提升肽类药物的稳定性和活性。
以抗HIV药物沙奎那韦（saquinavir）为例，这款药物通过将肽主链中的酰胺键替换为羟甲基结构，大幅提升了代谢稳定性，成为早期成功的肽类类似物药物之一。图6. 沙奎那韦的化学结构
3. 氨基酸修饰

通过将非蛋白氨基酸（如D-氨基酸）替代L-氨基酸，能够有效提高肽类药物的水解稳定性。例如，2021年上市的多款肽类药物（如voclosporin和odevixibat）都采用了D-氨基酸修饰策略，展现了良好的药效。

图7. 地氟卡肽的化学结构
4. 环肽策略肽的环化被认为是提升其稳定性、药代动力学特性及生物利用度的关键手段之一。自上世纪80年代环孢素A（首个口服肽制剂）问世以来，环肽开发成为肽类药物研发的重要方向。目前，已有多款抗HCV环肽药物上市，如simeprevir、glecaprevir和voxilaprevir。图8. 环肽抗病毒药物
抗病毒肽类药物的研发前沿1. 抗新冠病毒药物新冠疫情爆发后，肽类类似物疗法的代表性药物——Paxlovid成为全球关注的焦点。Paxlovid包含两种活性成分：奈玛特韦（nirmatrelvir）和利托那韦（ritonavir）。其中，奈玛特韦是一种Mpro蛋白酶抑制剂，能够通过与病毒蛋白结合抑制其复制。而利托那韦则作为药代动力学增强剂，延长了奈玛特韦的半衰期和药物暴露时间。图9. 硫醇化合物与腈化合物反应生成硫亚胺酸盐
2. 抗丙肝病毒药物抗HCV药物的研发已进入第三代阶段。第一代药物如波普瑞韦和特拉普韦主要针对NS3/4A蛋白酶，而后续的达拉他韦（daclatasvir）和索非布韦（sofosbuvir）则分别作用于NS5A和NS5B。最新一代的抗HCV环肽药物如glecaprevir和voxilaprevir，实现了对所有HCV基因型的覆盖，成为该领域的里程碑。

图10 . Daclatasvir 和 Sofosbuvir 的化学结构

图11. Glecaprevir 和 Voxilaprevir 的化学结构

3. 抗HIV药物HIV治疗药物种类繁多，其中多种蛋白酶抑制剂具有肽类类似物特性。从第一代药物沙奎那韦到最新一代的达鲁那韦（darunavir），抗HIV蛋白酶抑制剂在稳定性、抗药性以及适用性方面不断优化。

图12. 第二代抗HIV蛋白酶抑制剂

总结展望
肽类类似物是医药化学中极具潜力的工具，凭借其在药效和药代动力学性能上的优势，正在逐步取代传统肽类药物。Paxlovid的成功证明了肽类药物在抗病毒领域的巨大价值。未来，随着科学家对病毒致病机制的深入研究，广谱抗病毒药物的开发将成为重点，期待更多以“vir”结尾的药物能够在疗效、安全性及抗药性等方面取得突破，为人类健康事业做出更大贡献。参考文献
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